Los efectores RASSF acoplan varias subfamilias GTPasas de RAS a la vía Hippo

Diversidad entre RASSF

Las GTPasas de la superfamilia RAS acoplan varios estímulos a vías específicas aguas abajo al interactuar con varios efectores que contienen dominios de asociación RAS (RA), como proteínas de la familia de dominios RA (RASSF). Aunque la señalización de RAS a menudo se asocia con la proliferación celular, se ha informado que el acoplamiento a RASSF promueve la apoptosis. Mediante estudios de unión in vitro y en células, Dhanaraman et al. encontraron que RASSF 1 a 6 interactuaba con el ortólogo Hippo MST1 y que RASSF 8 a 10 interactuaba con los reguladores p53 ASPP1 y ASPP2. Solo RASSF5 interactuó con HRAS y KRAS, y RASSF1 interactuó con miembros de la subfamilia RGK de RAS GTPasas e inhibió la localización nuclear del factor de transcripción YAP sensible al hipopótamo. Este análisis sistemático de los socios de unión de RASSF es un primer paso valioso en la definición de los mecanismos moleculares mediante los cuales estos efectores de RAS acoplan a diferentes miembros de la familia RAS a vías proapoptóticas.

Resumen

Las pequeñas guanosina trifosfatasas (GTPasas) señalan a la superfamilia RAS uniéndose directamente a varias proteínas efectoras aguas abajo. Los efectores se definen por un dominio de asociación RAS (RA) plegado que se une exclusivamente a RAS cargado con GTP (activado), pero no se han caracterizado las características específicas de unión de la mayoría de los dominios RA a más de 160 GTPasas de la superfamilia RAS. Diez proteínas de la familia del dominio RA (RASSF) constituyen el grupo más grande de efectores relacionados y se propone acoplar RAS a la vía proapoptótica de Hippo. Aquí, hemos demostrado que RASSF1-6 forma complejos con la cinasa de hipopótamo ortólogo MST1, mientras que RASSF7-10 forma oligómeros con los efectores reguladores p53 ASPP1 y ASPP2. Además, solo RASSF5 se une directamente a HRAS y KRAS activados, y los RASSF no aumentan la inducción apoptótica aguas abajo de las oncoproteínas RAS. El modelado estructural reveló que la expansión de la familia de efectores RASSF en vertebrados incluía sustituciones de aminoácidos en residuos clave que dirigen la especificidad de unión a GTPasa. Hemos demostrado que el supresor de tumores RASSF1A forma complejos con las GTPasas GEM, REM1, REM2 y el enigmático RASL12. Además, las interacciones entre RASSF y RAS GTPasas bloquearon la localización nuclear de YAP1. Por lo tanto, estos andamios simples vinculan la activación de varias proteínas G pequeñas de la familia RAS a la regulación de Hippo o p53.

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